本文作者：協(xié)和小卒
午睡，大家都很熟悉，這是從蒼蠅到哺乳動(dòng)物等各種白天活動(dòng)的物種進(jìn)化過(guò)程中都保留下來(lái)的一種行為。
對(duì)于成年人來(lái)說(shuō)，午睡是非常普遍的。尤其是在現(xiàn)代社會(huì)中，人們更是鼓勵(lì)睡眠不足的人群（如夜班工人和飛行員）午睡，以極大地提高工作效率和警覺(jué)性。
雖然在缺乏睡眠的情況下，午睡可以提高覺(jué)醒能力，但習(xí)慣性午睡對(duì)慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期影響仍存在爭(zhēng)議。
今天推薦的這篇文章則通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析，對(duì)午睡相關(guān)的基因以及午睡對(duì)心血管代謝健康的影響進(jìn)行了詳細(xì)的研究，想知道你是否命里缺午休，午休是否有害健康，可能只差一次測(cè)序。
2021 年 2 月 10 日，麻省總醫(yī)院、哈佛醫(yī)學(xué)院等單位的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 在線發(fā)表了題為 Genetic determinants of daytime napping and effects on cardiometabolic health 的研究性文章，通過(guò)超大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，他們鑒定了多達(dá) 123 個(gè)與午睡相關(guān)的基因位點(diǎn)，之后的聚類分析計(jì)算出三種不同的午睡促進(jìn)機(jī)制，以及其與心臟代謝模式的關(guān)聯(lián)。
另外，該研究指出，白天更頻繁的小睡與高血壓、腰圍升高之間存在潛在的因果關(guān)系。
圖源：Nature Communications
研究背景
事實(shí)上，關(guān)于習(xí)慣性午睡對(duì)認(rèn)知、血壓、肥胖、代謝特征和死亡率的影響，前期的一些研究提供了相互矛盾的證據(jù)。由于午睡行為可能會(huì)被夜間睡眠不足或潛在的健康問(wèn)題影響，因此這些觀察性研究的因果推論是有限的。
此前有研究發(fā)現(xiàn)，基因遺傳因素是個(gè)體間午睡偏好差異的重要因素。前期的全基因組關(guān)聯(lián)研究 （GWAS）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多達(dá) 7 個(gè)與白天午睡有關(guān)的基因位點(diǎn)。因此，午睡也是一種常見(jiàn)的遺傳行為，但其遺傳基礎(chǔ)及其與心臟代謝健康的因果關(guān)系尚不清楚。
所以說(shuō)，發(fā)現(xiàn)更多的與午睡相關(guān)的基因位點(diǎn)可能有助于揭示調(diào)節(jié)睡眠的生物學(xué)內(nèi)在分子機(jī)制，闡明與其他睡眠模式和代謝特征的遺傳聯(lián)系，并闡明習(xí)慣性午睡對(duì)心臟代謝疾病的潛在因果影響。
主要內(nèi)容
01.GWAS 鑒定、驗(yàn)證與午睡相關(guān)的基因位點(diǎn)
首先，研究人員對(duì)來(lái)自英國(guó)生物樣本庫(kù)中 452,633 名參與者的 13,304,133 個(gè)高質(zhì)量的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行了 GWAS，共鑒定出 123 個(gè)不同的基因位點(diǎn)，考慮到較高的 BMI 指數(shù)、夜間睡眠呼吸暫停與更頻繁的午睡有關(guān)，當(dāng)將這些因素納入計(jì)算之后，123 個(gè)基因位點(diǎn)中仍有 60 個(gè)具有全基因組顯著性。
為了驗(yàn)證上述發(fā)現(xiàn)，他們使用來(lái)自 23andMe（遺傳學(xué)公司）541,333 例樣本的數(shù)據(jù)，對(duì)上述主導(dǎo)的基因位點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，109 個(gè)檢測(cè)基因座的效應(yīng)方向與英國(guó)生物樣本庫(kù)估計(jì)的效應(yīng)方向一致，同時(shí)重復(fù)了 109 個(gè)驗(yàn)證位點(diǎn)中的 61 個(gè)，其中18 個(gè)位點(diǎn)具有全基因組顯著性。
圖源：Nature Communications
02.午睡相關(guān)的基因變異與其他睡眠表型的關(guān)聯(lián)分析
之前的研究表明，一些與白天午睡相關(guān)的變異與其他自我報(bào)告的睡眠特征具有多效性聯(lián)系，另外，與白天午睡相關(guān)的基因變異通常位于或靠近影響睡眠 - 覺(jué)醒調(diào)節(jié)的已知基因上。
為了深入了解驅(qū)動(dòng)白天午睡和睡眠 - 覺(jué)醒生物學(xué)的假定因果變體，研究人員整合了功能注釋、精細(xì)映射、多性狀分析和 eQTL 共定位分析的結(jié)果。在對(duì)所有變異體的功能注釋后發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)含子區(qū)（46.2%）和基因間區(qū)（31.5%）有豐富的變異體，這表明非編碼基因調(diào)控機(jī)制可能與其他許多復(fù)雜性狀一樣，可能是午睡的調(diào)控因素。
接下來(lái)，他們利用來(lái)自 GTEx 數(shù)據(jù)庫(kù) (n = 129) 額葉皮層的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行了共定位分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白天午睡的 FADS1 變異與 FADS1 的表達(dá)增加相關(guān)（pp = 0.89），也就是說(shuō)，減少額葉皮層中 FADS1 基因的表達(dá)，即會(huì)增加打瞌睡的可能性。
圖源：Nature Communications
最后，利用貝葉斯非負(fù)矩陣因子分解方法對(duì) 123 個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行多性狀聚類分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)至少有 3 種不同的調(diào)控模式影響白天的午睡。
(a) 睡眠傾向(6 個(gè)貢獻(xiàn)位點(diǎn)，包括 CRHR1、SKOR2、KSR2、ASCL4、RERE 和 ECE2)；
(b) 睡眠破壞(以 SHISA4、ADO、NRXN3、FNDC5、GS1-259H13.13 為主導(dǎo)的 5 個(gè)貢獻(xiàn)位點(diǎn))；
(c) 早睡(以 HCRTR2、ALG10、ALG10B、PATJ、BTBD9、MTNR1B、AGAP1、RP11-6N13.1 和 ZBTB5 為主導(dǎo)的 9 個(gè)貢獻(xiàn)位點(diǎn))。
圖片來(lái)源：Nature Communications
03. 午睡的遺傳因素與心臟代謝疾病的關(guān)聯(lián)分析
為了深入了解日間午睡與其他疾病和行為特征的共同遺傳力，研究人員利用公開(kāi)的 257 個(gè)特征的 GWAS 數(shù)據(jù)進(jìn)行了交叉性狀回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，日間午睡與一些人體基本體征和心臟代謝疾病（包括 BMI、甘油三酯和 2 型糖尿病)之間存在中度正相關(guān)。其中，在校正 BMI 后的 GWAS 模型中，與甘油三酯的相關(guān)性仍然具有顯著性。
圖片來(lái)源：Nature Communications
隨后，為了探究白天午睡是否可能導(dǎo)致心臟代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加，他們使用 123 個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行了雙樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化分析。結(jié)果表明，晝間更頻繁的小憩對(duì)更高的舒張壓、更大的腰圍具有正相關(guān)性。
圖源：Nature Communications
04. 利用 HCRTR1 和 HCRTR2 基因相關(guān)性預(yù)測(cè)促食素拮抗劑的心血管安全性
目前，促食素受體拮抗劑提供了一種新的治療失眠的方法，而促食素受體激動(dòng)劑目前正在開(kāi)發(fā)用于治療嗜睡癥。鑒于上述 GWAS 中觀察到食欲素通路變異（HCRTR1 和 HCRTR2 變種）與白天午睡行為相關(guān)聯(lián)，同時(shí)，最近的研究表明哺乳動(dòng)物促食素信號(hào)通路具有心臟保護(hù)功能，因此，研究人員探索了這些變異是否可以作為工具來(lái)預(yù)測(cè)食欲素受體作為藥物靶點(diǎn)的心血管安全性。
為了測(cè)試這種潛在靶點(diǎn)的心血管副作用，他們使用了 HCRTR1（rs2271933 等位基因）和 HCRTR2（rs2653349 等位基因）的錯(cuò)意突變，這兩種基因都與晝間更頻繁的午睡和晝間嗜睡有關(guān)，并在大型 GWAS 中測(cè)試了其與心血管表型的關(guān)聯(lián)。
分析結(jié)果表明，突變體與心血管預(yù)后無(wú)相關(guān)性，但對(duì)收縮壓具有相反的作用。他們?cè)诹硪粩?shù)據(jù)庫(kù)中亦沒(méi)有發(fā)現(xiàn)變異與疾病的關(guān)聯(lián)。因此，目前的人類遺傳證據(jù)并不支持 HCRTR1 和 HCRTR2 的心血管不良風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力，但提示這兩種受體對(duì)血壓調(diào)節(jié)可能有相反的調(diào)節(jié)作用。
圖片來(lái)源：Nature Communications
05.研究總結(jié)
綜上所述，該研究利用迄今為止最大規(guī)模的樣本量，全面研究了午睡與基因組的關(guān)聯(lián)，研究結(jié)果促進(jìn)了人們對(duì)午睡的生物學(xué)理解，完善了對(duì)午睡與睡眠、心臟代謝特征的多效性和因果關(guān)系的理解，指出白天更頻繁的小睡與高血壓、腰圍升高之間存在潛在的因果關(guān)系，同時(shí)也為食欲素拮抗的藥理學(xué)研究提供了信息。
策劃：栗子 | 監(jiān)制：gyouza
題圖來(lái)源：自己拍的
參考資料：
1. Dashti, H.S., Daghlas, I., Lane, J.M. et al. Genetic determinants of daytime napping and effects on cardiometabolic health. Nat Commun 12, 900 (2021).
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4. Cai, M., Huang, Y., Sun, X., He, Y. & Sun, C. Siesta is associated with reduced systolic blood pressure level and decreased prevalence of hypertension in older adults. J. Hum. Hypertens. 30, 216–218 (2016).
5. Faraut, B., Andrillon, T., Vecchierini, M.-F. & Leger, D. Napping: a public health issue. Sleep Med. Rev. 35, 85–100 (2017).
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