最近，深圳的豆豆（化名）媽媽正在為女兒的藥犯愁，豆豆今年3歲，是一名“小甲”，即甲基丙二酸血癥患者，基因缺陷導(dǎo)致她體內(nèi)有毒代謝物不能排出體外，需要定時補充一種B12維生素“羥鈷胺”，以幫忙她遠離有毒產(chǎn)物中毒的危險，這種藥目前國內(nèi)沒有，只能從國外私下購買，但藥品清關(guān)、到貨的速度不穩(wěn)定，讓豆豆媽媽十分揪心，“藥必須冷藏，保質(zhì)期又短，很擔(dān)心拿到藥時藥就失效了……”
豆豆面臨的難題，是國內(nèi)數(shù)千名“小甲”們共同的用藥難題。近日，多位“小甲”家長向南都記者講述了他們的用藥與治療困境，他們期待救命藥羥鈷胺能夠盡快引入國內(nèi)，也期待國內(nèi)藥品研發(fā)加速推進。
甲基丙二酸血癥患者兒家長期待的“救命藥”高濃度羥鈷胺。
出生4月用上救命藥 還是晚
豆豆出生在2019年，一開始和普通的寶寶沒什么不同，可沒多久，媽媽發(fā)現(xiàn)，這個寶寶有點太能睡了，不會是有什么問題吧？她咨詢了身邊的醫(yī)生親戚，大家都覺得問題不大，可能就是發(fā)育慢一點，過了百日就不會這樣睡了。
長到三個月大時，豆豆還是嗜睡，還喂養(yǎng)困難，媽媽帶豆豆去醫(yī)院，做了CT發(fā)現(xiàn)，豆豆竟然有重度腦積水，住進ICU后又出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，嚴(yán)重的肺動脈高壓，情況一下變嚴(yán)重了，為什么會這樣？治療過程中終于查出罪魁禍?zhǔn)祝杭谆嵫Y。
這一次嚴(yán)重的發(fā)病讓豆豆在兒童醫(yī)院的重癥監(jiān)護病房住了三個多月，“有一度她幾乎都沒希望了，但我舍不得撤掉呼吸機，撐了一段時間，她竟然又‘活’過來了”。
確診甲基丙二酸血癥后，豆豆媽媽才知道，豆豆的嗜睡、長生發(fā)育慢，其實是由于一種酶的缺乏，導(dǎo)致她體內(nèi)甲基丙二酸無法代謝、累積太多，她的身體“中毒”了，包括大腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)被嚴(yán)重損傷，生長發(fā)育也受影響。
豆豆媽媽被告知，這種病“沒得救，小孩都活不長”，絕望之下，豆豆媽媽在網(wǎng)上拼命搜索，找到了一個病友，得知有種臺灣地區(qū)的針劑藥物可以用，不管有用沒用，她立刻買來藥物給女兒試用，結(jié)果，孩子確實“活過來了”。
這種藥物原理簡單，即“缺啥補啥”，但由于濃度有限，一次所需劑量大，孩子打屁股針打得太痛苦，豆豆媽媽后來改用了美國一家藥房所制的高濃度羥鈷胺，病友們叫它“美濃”。
靠著“臺濃”、“美濃”，豆豆平安長到了三歲。但由于用藥較晚，豆豆最初四個月“中毒”嚴(yán)重，腦發(fā)育已受到影響，她的智力只相當(dāng)于1歲多的孩子，每天還要去做康復(fù)訓(xùn)練提升認知、感統(tǒng)、言語功能，由于體質(zhì)差，隔幾個月就會因為一點小病或者酸中毒去住院。
“小甲”豆豆（化名）三歲了。
出生即確診、用藥 孩子基本沒掉隊
在病友群中，豆豆的情況不是最差的，但也不是足夠幸運的那些。
廣州的“小甲”琦琦（化名），現(xiàn)在三歲半，出生時參與了醫(yī)院的自費足底血篩查，第7天時篩查結(jié)果出來，確診了甲基丙二酸血癥，開始治療。醫(yī)院能夠開出的藥物并不對癥，沒有效果，琦琦媽媽很快通過病友借到了真正有用的藥物。
孩子每一兩天就需要打針，琦琦媽媽就從會打針的朋友那里學(xué)習(xí)怎樣注射，先在自己身上或者孩子爸爸身上練手，再給孩子打。
由于最開始用的藥物濃度有限，一次要打的量大，經(jīng)常打針的部位會有硬結(jié)，她就經(jīng)常換地方打，“胖一點的孩子可以打手臂上，但我們孩子比較瘦，手臂像小樹枝一樣小小一條，到現(xiàn)在我都不敢打手上，我們要么打屁股針，要么打在大腿上，他現(xiàn)在比較乖，說要打針了，他會自己乖乖趴過來給我打……”
買藥、換藥的經(jīng)歷也一波三折，琦琦最開始用的“德一”濃度不夠高，肌肉注射沒法打太多，孩子只能“保命”，生長發(fā)育幾乎沒什么進步，三四個月大還不會追視和笑，之后跟著病友換了濃度更高的“臺濃”，孩子的進步肉眼可見，會笑、會看電視、會爬了，兩年前換了更高濃度的“美濃”，孩子進步大多了，走路逐漸穩(wěn)了，會叫爸爸媽媽了。
琦琦維持著三天打一次針的頻率，1歲8個月時上了托育班，今年9月上了幼兒園，“他比正常孩子可能發(fā)育落后半年左右吧，現(xiàn)在相當(dāng)于3歲孩子的水平，但我已經(jīng)很滿意了，他能背26個英文字母，又會唱幾句兒歌，會學(xué)一點點古詩、跳一下舞，其實和普通小朋友相差不遠，除了反應(yīng)稍慢一點、抵抗力差一點、容易感冒，他上托班兩年了，只有一個月拿過全勤禮物……”。
琦琦的藥物都是父母從“代購”那里購得，按多年摸索出的規(guī)律，媽媽都是提前一兩個月時下單三瓶的量，約一個月后收到貨，確保藥物還有三四個月的保質(zhì)期，能夠在三個月之內(nèi)用完。
但今年以來，琦琦媽媽感覺，代購“開團”的次數(shù)變少，不少病友藥接不上，常在病友群中借藥，她自己也更小心地進行購藥規(guī)劃，既要接得上，又不能囤過量，以保證藥物在保質(zhì)期內(nèi)。
“小甲”琦琦使用的高濃度羥鈷胺注射液。
輾轉(zhuǎn)找藥、買藥延誤治療時機
“這個藥，有沒有可能像氯巴占一樣，通過正規(guī)途徑引進？”廣州市婦兒醫(yī)療中心遺傳與內(nèi)分泌科主任、廣東省醫(yī)學(xué)會罕見病學(xué)分會主任委員劉麗接診了100多例“小甲”，是廣東病友信賴的一名醫(yī)生，她認為，高濃度羥鈷胺作為“小甲”們的救命藥，而且需要終身使用，非常有必要引入國內(nèi)、進入醫(yī)院，讓病人能夠在確診后第一時間用上藥。
目前，由于國內(nèi)無藥，確診的“小甲”要找到藥大多靠病友介紹，但這中間存在信任問題，也存在信息渠道、買藥渠道問題，一些孩子在發(fā)病、情況惡化后才開始找藥、用藥，但那時往往已發(fā)生不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。
即使是已掌握藥物信息的患者，也面臨買藥難題。據(jù)南都記者了解，病友們一部分選擇從代購處購藥，但面臨渠道不穩(wěn)定帶來的風(fēng)險，因為這種藥對儲存條件要求苛刻（必須在2-8度環(huán)境中），不穩(wěn)定的跨國運輸與清關(guān)時間，會帶來藥品變質(zhì)的風(fēng)險。
另一部分病友選擇直接向境外藥房申請買藥，這需要一定的語言、專業(yè)門檻，也需要有專業(yè)醫(yī)生的診斷證明文件、醫(yī)生資質(zhì)文件來配合，藥品運輸、清關(guān)過程也同樣面臨不確定風(fēng)險。
甲基丙二酸血癥患者會用的臺灣產(chǎn)羥鈷胺注射液。
患者少、價格低 自行研發(fā)遇難題
除了引進境外藥物，國內(nèi)藥企有無可能自行研發(fā)藥物？作為罕見病藥物，羥鈷胺也面臨著用藥人數(shù)少，藥企缺乏研發(fā)動力的問題。
據(jù)了解，甲基丙二酸血癥在國外每5至10多萬名嬰兒中會出現(xiàn)一例，國內(nèi)還沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，據(jù)病友組織的初步統(tǒng)計，國內(nèi)可能有少至三千、多至近萬例確診患兒。
比起一些“天價”孤兒藥來說，羥鈷胺注射液生產(chǎn)可獲得的經(jīng)濟回報有限。按最受病友們歡迎的“美濃”來算，一瓶藥可用半個月至一個月，價格換算成人民幣為七八百元，患兒此項藥費每月在千元左右。
一名來自藥企的患兒家長告訴南都記者，羥鈷胺的研發(fā)生產(chǎn)從技術(shù)上來講難度不大，阻礙藥企投入研發(fā)的主要是經(jīng)濟回報預(yù)期低，“目前病友們普遍使用的‘美濃’其實不是正式上市的藥品，而是類似于我國的醫(yī)療機構(gòu)制劑，它的價格對很多國內(nèi)病友來說可以接受，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)出同種藥物的話，如果定價低，無法覆蓋研發(fā)成本；如果定價高，可能病友出于經(jīng)濟考慮，寧愿繼續(xù)想各種辦法從境外買藥，而不是選擇國產(chǎn)藥”。
他介紹，在罕見病用藥領(lǐng)域，目前國內(nèi)外藥企“火力”最集中的是“突破性療法”，即目前還無藥可用的疾病領(lǐng)域，“因為沒有藥，大家對新藥的預(yù)期沒那么高，只要能緩解，就能上市；而已經(jīng)有藥的領(lǐng)域，你需要比原來的藥做得好，才能順利上市”，而“小甲”，目前已有了替代療法，只要長期補充羥鈷胺，病情就可以緩解，因此新藥研發(fā)公司對其關(guān)注度不高。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員馮文化在東陽光廣東韶關(guān)基地考察。
國產(chǎn)藥生產(chǎn)有望落地廣東韶關(guān)
但希望并不是沒有。
南都記者了解到，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員馮文化長期關(guān)注罕見病用藥領(lǐng)域，他因有朋友是患兒家長而接觸到“小甲”，用兩年時間已完成羥鈷胺的技術(shù)研發(fā)，在韶關(guān)政府發(fā)展生物醫(yī)藥政策的支持下，聯(lián)系到了廣東東陽光藥業(yè)有限公司韶關(guān)生產(chǎn)基地，正在籌備藥品的落地生產(chǎn)事宜。
“10月份，我們剛?cè)チ松仃P(guān)一趟，開始進行技術(shù)轉(zhuǎn)移，如果順利的話，明年下半年開始進行藥物申報，如果能夠按照罕見病不用做臨床試驗的流程進行，3至6個月就可以完成申報流程”，馮文化說。
近年來，相關(guān)政策對罕見病藥物的研發(fā)、引進開通了“快速通道”。國家藥監(jiān)局于2017年12月修訂實施《關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》，對包括罕見病治療藥品在內(nèi)的18種情形的藥品注冊申請實施優(yōu)先審評審批。2020年，新修訂的《藥品注冊管理辦法》明確，將具有明顯臨床價值的防治罕見病的創(chuàng)新藥和改良型新藥納入優(yōu)先審評審批程序，對于臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見病藥品在70日內(nèi)審結(jié)。
馮文化認為，如果之后流程順利，這種國產(chǎn)的羥鈷胺將于2024年前后上市。
不過，加速審批不代表可以跳過臨床試驗，向國家藥監(jiān)局申請上市，根據(jù)技術(shù)審評要求需要開展臨床試驗。
馮文化目前還在為項目經(jīng)費的問題發(fā)愁，“目前的投入都是科研經(jīng)費加自籌的資金投入，如果需要做臨床試驗，按一例臨床30萬成本來算，按照藥品審評辦法可以減免臨床數(shù)目，20-50個人做下來，還需要將近幾千萬”。
讓他欣慰的是，目前落地韶關(guān)的進展比較順利，當(dāng)?shù)卣蜄|陽光都愿意支持項目落地，東陽光甚至主動提出，可以在藥物研發(fā)生產(chǎn)過程中提前墊付一部分經(jīng)費，“不管怎樣，我一定要把這個項目推進下去，先做出來再說”。
采寫：南都記者李文
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